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*仅供医学专科东谈主士阅读参考beautyleg 白丝
寻找免疫疗养上风东谈主群,升迁BTC患者生活获益。
胆谈恶性(BTC)是一种恶性进度极高的恶性肿瘤,具有侵袭性强、疗养难度大等特质。对于早期BTC患者而言,手术切除是惟一的调整才气。然则根治性手术疗养后,疾病的复发率仍然很高。对于晚期BTC患者,在当年长达10年时辰中BTC一线范例疗养以化疗为主且带来的生活获益有限,总生活期(OS)难以超过1年。
直到TOPAZ-1斟酌恶果[1]的公布,BTC疗养才崇拜干预免疫疗养时间,OS顺利冲破1年。随后有更多的免疫勾通化疗斟酌恶果公布,KEYNOTE-966的斟酌恶果[2]标明帕博利珠单抗勾通吉西他滨良善铂可改善BTC患者的生活获益,进一步证据免疫勾通化疗所带来的生活获益的改善。天然这些斟酌在BTC界限得回了一定的进展,然则未能发现哪些患者更能从免疫疗养当中获益且对于基因组特征对疗效影响的数据也相对较少。因此,对BTC患者的分子特征进行深入了解,不仅有助于详情免疫疗养上风东谈主群,也有望为进一步斟酌新扶持疗养和扶持疗养开辟谈路。
斟酌才气
该斟酌[3]旨在通过聚类分析将BTC患者分为不同的突变类型组并将分析恶果与临床结局进行有关性分析。该斟酌共纳入138例晚期BTC患者,其中,选取51例患者接管基于二代测序(NGS)的Foundation One基因检测组合进行基因组分析,此后进行基于突变的肿瘤聚类分析和生活分析。入组患者在21天周期的第1天和第8天静脉打针吉西他滨+顺铂,最多给药8个周期。在每个周期的第1天,BTC患者接管度伐利尤单抗勾通化疗疗养。完成8周期的疗养后,每4周给以BTC患者1次度伐利尤单抗单药疗养,直至疾病进展或不耐受。
斟酌恶果
➤聚类分析恶果
斟酌者当先对入组患者进行分子分析,挑选了在超过5%的患者中不错不雅察到的基因组突变进行聚类分析,这些基因组突变触及37个基因。在突变频率≥5%的37个基因中,有30个存在于东谈主工筛选的癌症通路(mcp)列表中,因此被纳入聚类分析。斟酌者主要将患者分为三个聚类,第一个聚类包括13名患者(聚类1),第二个聚类包括27名患者(聚类2),第三个聚类包括11名患者(聚类3)。三个不同聚类的特征是属于不同通路的基因发生蜕变。除CA19-9的基线血液水平不同外,三个不同聚类的患者具有相似的基线特征。因为与聚类1和聚类2的患者比拟,聚类3中CA19-9水平升高的患者较少。
艳母在线通过对三个聚类的突变基因数目分析,不错发现聚类2的突变基因数目最多,为36个分析基因,聚类1与聚类3分辩为15个分析基因和13个分析基因。在主要特征方面,聚类1主要阐扬为染色质修饰通路有关基因发生突变,突变率为100%。聚类2的特质是多个通路发生突变,其中以DNA毁伤狂妄(81%)、染色质修饰(78%)、RTK/RAS(63%)、细胞周期凋一火(59%)、TP53(48%)和PI3K(30%)为主。聚类3中发生突变的主要通路是RTK/RAS(36%)和细胞周期凋一火(27%)。
➤生活分析恶果
基于聚类分析的恶果进行生活分析,恶果长远:
在PFS方面,聚类2中位PFS为8.88个月,聚类1和聚类3的中位PFS分辩为6.45个月和6.25个月(P=0.5605),未达到统计学兴味。
在OS方面,聚类1、聚类2和聚类3之间无统计学各异。
在三个聚类中,聚类1、聚类2和聚类3可用于缓解率分析的东谈主数分辩为13、24和10。在客不雅缓解率(ORR)方面,聚类1、聚类2和聚类3的ORR分辩为4/13(31%)、12/24(50%)和0/10(0%),各异具有统计学兴味(P=0.0188)。
在疾病狂妄率(DCR)方面,聚类1、聚类2和聚类3的DCR分辩为8/13(61.5%)、12/24(50%)和9/10(90%)(P=0.09)。
在不良事件方面,三个聚类无统计学兴味。
斟酌论断
该斟酌初次在信得过天下中对一线疗养为度伐利尤单抗勾通化疗的BTC患者进行了聚类分析,分析杰出了三个具有不同分子和基因组特征的聚类。恶果长远,三组患者在缓解率方面存在权贵各异,其中聚类2的ORR最高,达到50%,而聚类3的ORR最低,为0%。
分析连络
TOPAZ-1斟酌长远与转动性BTC患者比拟,局部晚期的BTC患者可从免疫勾通化疗中获益更大。此外SWOG 1815斟酌[4]证据吉西他滨+顺铂+白卵白紫杉醇三药化疗不错为局部晚期的BTC患者带来生活获益,而不可为转动性BTC患者带来生活获益。不错看到在晚期肿瘤的疗养中,不同基因分型的缓解率存在一定的各异。
回到本文沟通的斟酌中,聚类3中莫得患者达到客不雅缓解。违反,聚类2中的BTC患者ORR达到50%。因此,聚类2中可能存在免疫上风东谈主群,但这一臆测需要更大的样本量因循。基因检测长远聚类2的患者富含BRCA2和ATM等基因突变,这些基因突变会产生BRCAness表型。在一项追思性斟酌中[5],与BRCAness野生型的患者比拟,BRCAness突变型BTC患者接管化疗一线疗养后,PFS彰着改善,OS通常得到改善。另外,越来越多的左证说明DNA毁伤斥地系统可能会蜕变基因组的踏实性,从而促进局部抗原开释,增强肿瘤的免疫原性。因此,BRCAness患者不仅对化疗具有邃密的响应,况且对免疫疗养也有邃密的应酬。在TOPAZ-1斟酌中亦是如斯,顺铂+吉西他滨+度伐利尤单抗组中BRCA1/2突变的患者与野生型患者比拟具有更高的ORR。畴昔应扩大有关斟酌入组的样本量,探寻BTC患者中免疫上风东谈主群的特征,为BTC患者带来愈加精确和个体化的疗养决策。
*本材料由阿斯利康公司提供,仅供医疗卫生专科东谈主士参考,不必于家具现实磋磨。触及具体药物使用,请参考有关药品说明书。
审批编号:CN-145586 到期时辰: 2025-03-31
参考文件:
[1].Oh DY,et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. NEJM Evid. 2022;1(8).
[2].Kelley RK,et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Jun 3;401(10391):1853-1865.
[3].Rimini M,et al. Different Genomic Clusters Impact on Responses in Advanced Biliary Tract Cancer Treated with Cisplatin Plus Gemcitabine Plus Durvalumab. Target Oncol. 2024 Feb 12.
[4].Rachna T,et al.SWOG 1815: A phase III randomized trial of gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel versus gemcitabine and cisplatin in newly diagnosed, advanced biliary tract cancers.2023 ASCO GI Abstract LBA490.
[5].Golan T, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cance. N Engl J Med. 2019;381(4):317–27
*“医学界”死力所发表实质专科、可靠,但分歧实质的准确性作念出应承;请有关各方在接管或以此手脚决策依据时另行核查。
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